จากยีนสู่โปรตีน-ทำให้ชีวิตยืนยาวขึ้นและคุณภาพชีวิตดีขึ้น

โครงการถอดรหัสพันธุกรรมมนุษย์ (The Human Genome Project) เกิดขึ้นในปี พ.ศ. 2533 โดยเป็นความร่วมมือวิจัยระหว่างรัฐบาลสหรัฐฯ สหราชอาณาจักร ฝรั่งเศส เยอรมนี ญี่ปุ่นและจีน นำโดยสถาบันวิจัยรหัสพันธุกรรมมนุษย์แห่งชาติ (National Human Genome Research Institute: NGHRI) ของสหรัฐฯ มีภารกิจในการศึกษารหัสพันธุกรรมของมนุษย์เพื่อถอดรหัสการจัดเรียงตัวของ DNA เพื่อทำแผนที่ยีนทั้งหมดในโครโมโซม

ความสำเร็จของโครงการถอดรหัสพันธุกรรมมนุษย์ (The Human Genome Project) เพิ่งจะประกาศให้โลกรับรู้ไป (เดือนเมษายน พ.ศ.2546) แต่การรู้ลำดับเบสทั้งหมดของจีโนมมนุษย์ ยังไม่ใช่ยาวิเศษรักษาได้สารพัดโรค นี่เป็นเพียงความสำเร็จขั้นต้น เหมือนเพิ่งจะได้ตำราฟิสิกส์มาเล่มหนึ่ง ก็ต้องให้เวลานั่งอ่านไป วิเคราะห์กันไป จึงจะเข้าใจถึงที่มาที่ไปของสูตรและกฎเกณฑ์ต่างๆ จนสามารถนำไปประยุกต์ใช้เป็น

The Human Genome Project
The Human Genome Project

จากยีนสู่จีโนม

ยามเมื่อส่องกล้องจุลทรรศน์ดูเซลล์ที่กำลังแบ่งตัว จะเห็นสาย DNA ที่พันอยู่กับโปรตีน ขมวดพันหาเข้ากัน ขดติดเป็นแท่งโครโมโซม (chromosome) สาย DNA ประกอบด้วย “นิวคลีโอไทด์” (nucleotide) แต่ละตัวมาเรียงต่อกันเป็นสาย เรียกว่า “โพลีนิวคลีโอไทด์” (polynucleotide) คล้ายลูกปัดที่มาร้อยเป็นสร้อย นิวคลีโอไทด์แต่ละตัวจะแตกต่างกันในส่วนที่เป็น “เบส” (base) ที่มีอยู่ 5 ชนิด คือ อะดีนีน-Adenine, กวานีน-Guanine, ไซโตซีน-Cytosine, ไทมีน-Thymine และ ยูราซิล-Uracil แต่พบใน DNA เพียง 4 ชนิด (A, G, C, T) การที่นิวคลีโอไทด์มาเรียงต่อกันจึงเกิดเป็น “ลำดับเบส” ขึ้นมา เหมือนนำตัวอักษรมาเรียงร้อยเป็นถ้อยความ เบส 3 ตัวเรียงกันเป็นเสมือนคำ 1 คำ เรียกว่า “รหัสพันธุกรรม” (genetic code) และจะถูกแปลรหัส (translation) เป็นกรดอะมิโน 1 ตัวในระหว่างกระบวนการสังเคราะห์โปรตีน

 

ยีน” เป็นเพียงลำดับเบสในบริเวณหนึ่งบนสาย DNA ประมาณกันว่า มนุษย์มียีนประมาณ 25,000-35,000 ยีน ในขณะที่แบคทีเรียยอดฮิตอย่าง Eschericia coli (E. coli) มีประมาณ 4,000 ยีน ยีนจำนวนมากมายเหล่านี้เป็นเพียงส่วนหนึ่งของ ข้อมูลทางพันธุกรรมทั้งหมดที่บรรจุไว้ภายเซลล์ 1 เซลล์ ที่เรียกกันว่า “จีโนม” (genome) จีโนมของ E. coli มีเพียง DNA แบบวงแหวน (circular DNA – ลักษณะคล้ายยางวงที่ใช้รัดของ) เพียง 1 โมเลกุล หรือ 1 โครโมโซม สิ่งมีชีวิตชั้นสูงจะมีโครโมโซมเป็นคู่ๆ ที่มียีนเหมือนกัน (diploid) ยกเว้นโครโมโซมเพศที่จะมียีนแตกต่างกัน จีโนมของมนุษย์ขนาดประมาณ 3.2 พันล้านคู่เบสประกอบด้วยโครโมโซม 24 แท่ง (22 ออโตโซม + โครโมโซม X และ Y)

ยีนไม่ได้มีอยู่เฉพาะบน DNA ในนิวเคลียส

ยีนไม่ได้มีอยู่เฉพาะบน DNA ในนิวเคลียสเท่านั้น เพราะไมโตคอนเดรียและคลอโรพลาสต์ ต่างก็มี DNA เป็นของตัวเองในลักษณะของ DNA วงแหวน คล้ายกับที่พบในแบคทีเรีย โปรตีนบางส่วนภายในไมโตคอนเดรีย และคลอโรพลาสต์ถูกสร้างจากยีนของมันเอง แต่บางส่วนก็ถูกสร้างมาจากยีนในนิวเคลียสแล้วถูกนำเข้ามาที่น่าสนใจคือ องค์ประกอบต่างๆ ในกระบวนการสังเคราะห์โปรตีนของไมโตคอนเดรีย และคลอโรพลาสต์มีความคล้ายคลึงกับแบคทีเรีย มากกว่าที่จะเหมือนของเซลล์เอง รวมทั้งยาปฏิชีวนะบางชนิดที่ออกฤทธิ์เฉพาะกับแบคทีเรีย ก็สามารถออกฤทธิ์กับไมโตคอนเดรียและคลอโรพลาสต์ได้ด้วย

 

อันที่จริงลำดับเบสทั้งหมดในโครโมโซมไม่ได้ทำหน้าที่เป็นยีนไปซะทั้งหมด (งงมั้ยครับ) เวลาพูดถึงลำดับเบสในโครโมโซม เรามักจะนึกถึงยีนเพียงอย่างเดียว ความหมายที่เป็นรูปธรรมของยีน คือ ลำดับเบสของ DNA (หรือบริเวณบนโครโมโซม) ส่วนที่จะถูกนำไปสร้างเป็น RNA ที่ทำหน้าที่ได้ (functional RNA molecule) อันได้แก่ rRNA, tRNA และ mRNA ที่จะถูกนำไปเป็นแม่พิมพ์เพื่อสร้างโปรตีนต่อไป บางทีเราเรียกลำดับเบสที่ทำหน้าที่เป็นยีนว่า coding sequence แต่ทว่า…ลำดับเบสในโครโมโซมของมนุษย์ประมาณ 5 % เท่านั้นที่ทำหน้าที่เป็นยีน! ยังมีที่เหลืออีก 95 %
ที่ไม่ถูกนำมาสร้าง RNA หรือโปรตีนใดๆ (noncoding sequence)

 

ลองนึกภาพตัวหนังสือ 1 หน้ากระดาษแต่อ่านเป็นประโยคได้แค่ 1-2 ประโยค ที่เหลือไม่สามารถอ่านเป็นคำได้ ลำดับเบส 95 % ที่เหลือนี้ประกอบด้วยที่ว่างระหว่างยีน (spacer sequence) และที่ว่างภายในยีนเองที่เรียกว่า “อินทรอน” (intron) ดังรูปที่ 4 ในแบคทีเรียนั้น ลำดับกรดอะมิโนของโปรตีนจะเรียงตามลำดับเบสในยีนได้โดยตรง ดังรูปที่ 1 แต่ใน “ยูคาริโอต” (eukaryote or eucaryote) เช่น ยีสต์ หรือ มนุษย์นั้น ก่อนที่ mRNA ที่ถูกสร้างจากยีนจะถูกส่งออกจากนิวเคลียส มันจะถูกตัดเอาส่วนของอินทรอนทิ้งไป แล้วต่อลำดับเบสส่วนที่เหลืออยู่ที่เรียกว่า “เอกซอน” (exon) เข้าด้วยกัน กระบวนการนี้เรียกว่า RNA splicing ดังรูปที่ 5 คล้ายๆ กับการย่อความจดหมาย ตัดข้อความน้ำๆ ทิ้งไป เอาแต่เนื้อๆ ไว้

 

ในส่วนของ noncoding sequence มีลำดับเบสบางส่วนทำหน้าที่ควบคุม “การแสดงออกของยีน” (gene expression) คือการ transcription นั่นเอง แต่สองคำนี้ใช้กันคนละจุดมุ่งหมาย) เช่น promoter, operator และ enhancer ซึ่งจะไม่พูดรายละเอียดในที่นี้ ลำดับเบสเหล่านี้บางทีเรียกรวมๆ ว่า regulatory sequences นอกจากนี้ ยังมีลำดับเบสบางส่วนทำหน้าที่สำคัญอื่นๆ อีก แต่ขอพูดถึงในที่นี้เพียงสั้นๆ เช่น noncoding sequence บางส่วนทำหน้าที่เป็นจุดเริ่มต้นของการจำลองตัวเองของ DNA (origin of DNA replication), บางส่วนเป็น “เซนโทเมียร์” (centromere), บางส่วนอยู่ที่ปลายโครโมโซมเรียกว่า “เทโลเมียร์” (telomere) ซึ่งเชื่อกันว่ามีความสำคัญในการ ควบคุมจำนวนครั้งของการแบ่งตัวของเซลล์ (cell division) เนื่องจากพบว่า เซลล์ที่ผ่านการแบ่งตัวมาหลายครั้ง จะมีส่วนเทโลเมียร์สั้นกว่าเซลล์ที่ผ่านการแบ่งตัวมาน้อยครั้งกว่า เซลล์ที่ปลายเทโลเมียร์สั้นกุดจะไม่สามารถแบ่งตัวได้อีก แต่ที่น่าสนใจคือ เซลล์มะเร็งซึ่งแบ่งตัวได้ไม่รู้จบ จะสามารถต่อปลายเทโลเมียร์เพิ่มขึ้นได้เอง! ใน DNA ยังมี noncoding sequence อีกมากที่ยังไม่ทราบความสำคัญ

 

หลังจากที่โครงการถอดรหัสพันธุกรรมมนุษย์ และบริษัทเซเรล่า (Celera) ประกาศความสำเร็จในการหาลำดับเบสของจีโนมมนุษย์ได้เกือบสมบูรณ์เมื่อปี ค.ศ. 2000 แล้ว กลุ่มนักวิทยาศาสตร์ได้ค้นหายีนที่ซ่อนอยู่ในลำดับเบส 3.2 พันล้านคู่เบสด้วยโปรแกรมคอมพิวเตอร์ ข้อมูลล่าสุดที่ลงตีพิมพ์ในวารสาร Nature (Nature 409, 15 Feb 2001) ทำให้เราสามารถร่างแผนที่ยีนของมนุษย์ได้อย่างคร่าวๆ (draft human genome)

องค์ประกอบเทคโนโลยี ageLOC ส่วนหนึ่งนักวิทยาศาสตร์ได้องค์ความรู้จากงานวิจัยของบริษัทเซเรล่า (Celera) THE SEQUENCE OF THE HUMAN GENOME (PMID: 11181995)

เราเคยคิดกันว่าสิ่งมีชีวิตที่สลับซับซ้อนอย่างมนุษย์ น่าจะมียีนประมาณ 100,000 ยีนเป็นอย่างน้อย แต่ในขณะนี้เราค้นพบยีนที่สร้างโปรตีน (protein-encoding genes) ประมาณ 22,000 ยีน และยีนที่สร้างเฉพาะ RNA (non-protein -coding RNA เช่น rRNA และ tRNA) อีกประมาณ 740 ยีน ลองเทียบกับสิ่งมีชีวิตอื่นๆ ที่เราถอดรหัสจีโนมได้แล้วอย่างเช่น ยีสต์ Saccharomyces cerevisiae มี 6,000 ยีน, แมลงหวี่ Drosophila melanogaster มี 13,000 ยีน, หนอนตัวกลม Caenorhabditis elegans มี 18,000 ยีน และพืช Arabidopsis thaliana มี 26,000 ยีน มนุษย์เราคงต้องให้เกียรติเพื่อนร่วมโลกเหล่านี้ให้มากขึ้น อย่างไรก็ดี จำนวนยีนที่เราค้นพบในสิ่งมีชีวิตต่างๆ รวมทั้งมนุษย์เองยังไม่ถูกต้อง 100% ทั้งนี้เพราะ การค้นหายีนจากลำดับเบสในจีโนมด้วยโปรแกรมคอมพิวเตอร์ยังมีข้อจำกัดอยู่ เพราะว่ายีนของยูคาริโอตนั้นมีความซับซ้อนมาก โปรแกรมคอมพิวเตอร์ ถูกเขียนจากความรู้เกี่ยวกับยีนเท่าที่เรามีอยู่ในปัจจุบัน แต่ยังมีที่เราไม่รู้อีกมาก ดังนั้นร่างแผนที่ยีนมนุษย์ก็ยังคงรอการต่อเติมให้สมบูรณ์จากนักวิจัยทั่วโลกอยู่

 

ร่างกายของเรานั้นไม่สามารถนำโปรตีนจากอาหารมาใช้งานได้โดยตรง โปรตีนจากอาหารจะถูกย่อย เป็นกรดอะมิโนเพื่อนำมาสร้างเป็นโปรตีนใหม่หรือนำไปสร้างพลังงาน โปรตีนแทบทุกชนิดในร่างกาย จึงถูกสร้างขึ้นใหม่ขึ้นมาภายในร่างกายเราเอง มีชีวโมเลกุล (biomolecule) เพียง 2 พวกเท่านั้นที่โครงสร้างของมันจะถูกกำหนดโดยตรง จากลำดับเบสในยีนของเราเอง คือ โปรตีน และ RNA ซึ่งแตกต่างจากชีวโมเลกุลพวกอื่น เช่น คาร์โบไฮเดรต, ไขมัน, วิตามิน ที่โครงสร้างของพวกนี้ไม่ถูกกำหนดโดยตรงจากลำดับเบสในยีน

 

ในกระบวนการสังเคราะห์โปรตีนนั้น กรดอะมิโนจะถูกนำมาเชื่อมต่อกันเป็นสาย เรียกว่า “โพลีเปปไทด์” (polypeptide) ก่อน จากนั้นสายโพลีเปปไทด์นี้จะถูกดัดแปลงแต่งเติมหรือเอาไปประกอบเข้าด้วยกัน จนกลายเป็นโปรตีนที่พร้อมจะทำหน้าที่ได้ (functional protein) จึงมีการแบ่งลำดับชั้นของโครงสร้างของโปรตีนเป็น 4 ระดับ เหมือนการดูแผนที่ไล่จากระดับจังหวัด – ภาค – ประเทศ – ทวีป

  1. โครงสร้างปฐมภูมิ (primary structure) : หมายถึงลำดับของกรดอะมิโนในสายโพลีเปปไทด์
  2. โครงสร้างทุติยภูมิ (secondary structure) : หมายถึงโครงสร้าง 3 มิติของสายโพลีเปปไทด์นั้นในบริเวณที่สนใจ ซึ่งเป็นเพียงบางส่วนของสาย polypeptide ไม่ใช่ทั้งสาย (กรดอะมิโนในสายโพลีเปปไทด์จะมีการสร้างพันธะต่อกัน ทำให้สาย โพลีเปปไทด์มีการขดไปมาเป็นรูปร่างต่างๆ)
  3. โครงสร้างตติยภูมิ (tertiary structure) : หมายถึงภาพรวมของโครงสร้าง 3 มิติ ของโพลีเปปไทด์นั้นทั้งสา
  4. โครงสร้างจตุรภูมิ (quaternary structure) : หมายถึงภาพรวมของโครงสร้าง 3 มิติ ของโปรตีน เพราะโปรตีนบางชนิดประกอบด้วยสายโพลีเปปไทด์มากกว่า 1 สายขึ้นไป เช่น ฮีโมโกลบินของคนประกอบด้วยสายโพลีเปปไทด์ 4 สาย เราเรียกสายโพลีเปปไทด์นี้แต่ละสาย ว่าเป็น “หน่วยย่อย” (subunit)

ในสิ่งมีชีวิตพวก “ยูคาริโอต” (eukaryote or eucaryote) สายโพลีเปปไทด์ 1 สาย จะถูกสร้างมาจากยีน 1 ยีน ดังนั้นโปรตีนที่มีหลายหน่วยย่อยอาจจะถูกสร้างจากยีนมากกว่า 1 ยีนก็ได้ เช่น ฮีโมโกลบินของคน (ผู้ใหญ่) มี 4 หน่วยย่อยประกอบด้วยสายอัลฟา a 2 สาย และสายเบต้า b 2 สาย มาประกอบกันเป็นฮีโมโกลบิน 1 โมเลกุล ดังรูปที่ 3 ซึ่ง โพลีเปปไทด์ a และ b ถูกสร้างจากยีนบนโครโมโซมคนละคู่กัน โดยยีน a อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 16 ส่วนยีน b อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 11

Natues cience

จากจีโนมสู่โปรตีโอม

ตอนนี้คงพอจะมองเห็นภาพชัดๆ ของจีโนมกันแล้ว ความสัมพันธ์ระหว่างยีนกับโปรตีนก็เข้าใจแล้ว ทีนี้มารู้จักกับ “โปรตีโอม” (proteome) กัน คำๆ นี้สร้างขึ้นมาเลียนแบบคำว่าจีโนมเพราะความหมายสอดคล้องกัน โปรตีโอม คือ โปรตีนทั้งหมดที่ถูกสร้างขึ้นมาภายในเซลล์ 1 เซลล์ การศึกษาโปรตีโอม เป็นภาคต่อของ Human Genome Project เพราะการรู้ลำดับเบสเพียงอย่างเดียวไม่ช่วยให้เรารู้อะไรได้มาก ต้องรู้ด้วยว่าผลผลิตของยีน คือโปรตีนนั้น ทำหน้าที่อะไร?

 

ลองนึกภาพดู เซลล์สมอง กับเซลล์ตับของคนๆ เดียวกันจะมีลำดับเบสในโครโมโซมเหมือนกันทุกประการ แต่ชนิด และจำนวนของโปรตีนที่พบในเซลล์ทั้งสองนี้แตกต่างกัน ถึงทำให้เซลล์ทั้งสองนี้กลายเป็นเซลล์ต่างชนิดกัน ทำหน้าที่ต่างกัน ความแตกต่างของโปรตีนที่เกิดขึ้นนี้มาจากการที่ยีนในเซลล์ทั้งสองแสดงออกไม่เหมือนกัน เช่น ยีน A และ B แสดงออกในเซลล์สมอง แต่ไม่แสดงออกในเซลล์ตับ ทำให้พบโปรตีน A, B ในสมองเท่านั้น ในขณะที่ ยีน C และ D มีการแสดงออกทั้งในเซลล์สมอง และเซลล์ตับ จึงพบโปรตีน C, D ในเซลล์ทั้งสองชนิด เซลล์ทั้งสองนี้มีจีโนมเหมือนกัน แต่มีโปรตีโอมต่างกัน – Same genes but different expressed functional proteins.

 

เซลล์ชนิดเดียวกันที่อยู่ในสภาวะต่างกัน ก็อาจจะมีชนิดและปริมาณโปรตีนไม่เหมือนกันก็ได้ เช่น เมื่อเซลล์สมองถูกกระตุ้นด้วยสารเคมีบางชนิด เซลล์สมองก็จะมีการตอบสนองโดยการสร้างโปรตีน A เพิ่มขึ้น ลดการสร้างโปรตีน B ลง หรือสร้างโปรตีน Z ที่ปกติไม่ได้สร้างขึ้นมา การศึกษาโปรตีโอมจึงมีงานมากกว่าการศึกษาจีโนม

 

การศึกษาโปรตีโอมเป็นเรื่องยุ่งยาก แต่คงไม่เกินความสามารถของมนุษย์อย่างเราๆ ท่านๆ งานนี้เริ่มจากต้องแยกโปรตีนทั้งหมดของเซลล์ โดยใช้เทคนิค two-dimensional polyacrylamide-gel electrophoresis เรียกสั้นๆ ว่า 2D PAGE หรือ 2D gel ซึ่งจะสามารถแยกโปรตีนทั้งหมดของเซลล์ได้ภายในคราวเดียวกัน ดังรูปที่ 7 จุดดำที่เห็นแต่ละจุดคือโปรตีนแต่ละชนิด ซึ่งทุกจุดจะถูกนำไปวิเคราะห์หาลำดับกรดอะมิโนว่าเป็นโปรตีนชนิดใด รู้จักหน้าที่ของมันแล้วหรือยัง ถ้าเป็นโปรตีนชนิดใหม่ก็ต้องมีการศึกษาหน้าที่ และกลไกการทำงานของมันต่อไปอีก ร่างกายมนุษย์ประกอบด้วยเซลล์ชนิดต่างๆ มากกว่า 200 ชนิด ในเซลล์แต่ละชนิดก็มีโปรตีนมากกว่า 1,000 ชนิด เป็นไงครับ มองเห็นขนาดของงานหรือยัง?

 

ความรู้ทางชีววิทยากำลังก้าวหน้าอย่างรวดเร็วด้วยความช่วยเหลือจากเทคโนโลยีใหม่ด้านต่างๆ ที่ถูกนำมาใช้ในการวิจัยค้นคว้าทางชีววิทยา เช่น เทคโนโลยีคอมพิวเตอร์ หรือ เทคโนโลยีสารสนเทศ ในขณะเดียวกัน การพัฒนาอย่างรวดเร็วของชีววิทยาก็สร้างความตื่นตระหนกกับสังคม “แกะดอลลี่” และ “โครงการถอดรหัสพันธุกรรมมนุษย์” ดึงให้สังคมโลกหันมาจับตามองการใช้ประโยชน์จากความรู้ด้านนี้ เหมือนเมื่อครั้งที่โลกเห็นอานุภาพของระเบิดนิวเคลียร์จากฮิโรชิมา ผมขอตั้งข้อสังเกตว่า ความรู้ทางเทคโนโลยีชีวภาพกำลังกลายเป็นแพะรับบาป เพราะหลายคนกล่าวหาเทคโนโลยีชีวภาพว่าเป็นหายนะภัยใหม่ ผมว่ามันขึ้นอยู่กับคนนำมาใช้มากกว่า สังคมโลกควรจะเข้มงวดกับจริยธรรมของผู้ที่นำเทคโนโลยีชีวภาพมาใช้หากำไร การจดสิทธิบัตรผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติหรือสิ่งมีชีวิต หรือแม้แต่การจดสิทธิบัตรยีน! เป็นเครื่องมือของประเทศที่ได้ชื่อว่าเจริญแล้วที่ใช้เอาเปรียบประเทศที่ด้อยกว่าที่มีทรัพยากรธรรมชาติที่มีค่ายิ่ง โดยเฉพาะความหลากหลายทางชีวภาพ (biodiversity) นี่เป็นการมองธรรมชาติในแง่ของทรัพยากรวัตถุดิบเพื่อธุรกิจมากเกินไป เทคโนโลยีชีวภาพเองถูกนำมาใช้ประโยชน์ที่ดีๆ ก็มีมากมายเช่น การใช้แบคทีเรียเพื่อผลิตฮอร์โมนอินซูลินของมนุษย์ แทนที่จะต้องสกัดมาจากตับหมู สังคมโลกควรจะตีกรอบการนำมาใช้มากกว่าที่จะมาต่อต้านการพัฒนาความรู้ ผมเชื่อว่าใครๆ ก็รู้ดีว่า ของทุกอย่างในโลกย่อมมีทั้งประโยชน์และโทษ “มีด” จะถูกใช้เพื่อประกอบอาหาร หรือ เพื่อประหัตประหาร มันก็อยู่ที่มือคนถือนั่นเอง.

 

ขอบพระคุณบทความวิชาการจาก: วิชาการ.คอม

หนังสือประกอบการเขียน
1. Alberts B. et al. (1994) Molecular Biology of The Cell. 3rd edition.
2. Alcamo I.E. (1996) DNA Technology : The Awesome Skill.
3. Cooper G.M. (1997) The Cell : A Molecular Approach.
4. Lehninger A.L. et al. (1993) Principles of Biochemistry. 2nd edition.
5. Voet D. and Voet J.G. (1995) Biochemistry. 2nd edition.

หนังสืออ่านเพิ่มเติม
1. มนตรี จุฬาวัฒนทล และคณะฯ (2542) “ชีวเคมี” ภาควิชาชีวเคมี คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล
2. Nature 405, 15 June 2000 (Insight : Functional genomics)
3. Nature 409, 15 February 2001 (Human genome issue)
4. //www.nature.com และ //www.sciam.com
5. วารสาร Update ฉบับที่ 156 เดือนสิงหาคม 2543

Leave comment

Your email address will not be published. Required fields are marked with *.